Scoperte cellule “corrotte” del sistema immunitario che aiutano i tumori

(Crediti: CDC via Unsplash)
(Crediti: CDC via Unsplash) 
Alcuni globuli bianchi, se influenzati dal cancro, possono deviare dal loro normale comportamento e sopprimere la naturale difesa del nostro organismo. Il nuovo meccanismo è stato scoperto dall’Ospedale Bambino Gesù di Roma
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Da oggi conosciamo un nuovo meccanismo con cui un tumore può inibire il sistema immunitario, inducendo alcune cellule a cambiare schieramento, facilitando così la diffusione della malattia. Alla lista dei "poliziotti corrotti" già noti, infatti, si aggiunge un nuovo nome: quello di alcuni globuli bianchi neutrofili, in grado di rendere inattive persino le terapie con CAR-T. È il risultato di una serie di studi (l'ultimo pubblicato sul Journal of Hematology and Oncology) condotti dall'ospedale pediatrico Bambino Gesù sul neuroblastoma infantile, il tumore solido più comune della prima infanzia, ma il meccanismo è stato individuato anche nel tumore del polmone degli adulti. Le ricerche sono state portate avanti grazie a un finanziamento di Fondazione AIRC.

Le cellule soppressorie

Per contrastare le minacce esterne il sistema immunitario si avvale di diversi tipi di cellule, come le natural killer (nk), i linfociti T, i macrofagi e i globuli bianchi neutrofili, che vengono concentrate in prossimità del tumore e agiscono uccidendo le cellule tumorali e cercando di prevenire le metastasi.

Nel caso studiato dai ricercatori del Laboratorio di Immunologia dei Tumori in collaborazione con quello di Oncoematologia, alcune cellule appartenenti alla famiglia dei globuli bianchi neutrofili - chiamate Pmn-Mdsc - sono state trovate in circolo nel sangue, lontano quindi dall'ambiente tumorale. Queste cellule si erano differenziate da quelle normali, diventando soppressorie: anziché lavorare di concerto con le altre cellule difensive per contrastare l'avanzamento della malattia, facevano esattamente il contrario.

"Normalmente la cellula si differenzia per diventare un neutrofilo maturo a servizio del sistema di difesa", spiega a Salute Lorenzo Moretta, medico immunologo che ha coordinato lo studio e direttore del Laboratorio di Immunologia dei Tumori dell'ospedale Bambino Gesù: "Un po' come un ragazzino influenzato dalle compagnie sbagliate, queste cellule influenzate da quelle tumorali diventano inibitori dell'attività delle altre del sistema immunitario. Si chiamano cellule soppressorie proprio perché limitano la funzionalità delle altre cellule importanti per contrastare la malattia, come le cellule natural killer".

Gli studi sui malati di leucemia e neuroblastoma

Queste "nuove" cellule soppressorie sono state trovate per la prima volta in un gruppo di piccoli pazienti affetti da leucemie molto aggressive, che per questo hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali del sangue nel Reparto di Oncoematologia. La sopravvivenza, pur molto buona, si attestava intorno al 70%.

Nel tentativo di salvare più bambini e indagando sulle ragioni, era stata notata nel sangue periferico una massiccia presenza di cellule soppressorie Pmn-Mdsc, in proporzione anche dieci volte superiori rispetto alle natural killer (fondamentali per eliminare le cellule leucemiche residue dopo il trapianto). L'indagine, poi, è stata estesa anche al caso di altri tumori infantili, e in particolare al neuroblastoma metastatico. Anche in questo caso nel sangue periferico vi erano numerose cellule soppressorie.

"Per i malati di neuroblastoma, al Bambino Gesù vengono fatte terapie antitumorali utilizzando delle cellule ingegnerizzate che si chiamano Car-T: derivano dai linfociti-T ai quali viene aggiunto in laboratorio un recettore specifico", spiega Moretta. "Quello che abbiamo notato è, innanzitutto, che se le cellule soppressorie erano presenti sin dall'inizio, la terapia con Car-T non andava molto bene, ma soprattutto che i pazienti che ricevevano Car-T e avevano una ricaduta del tumore mostravano anche un aumento di quelle cellule. In altre parole, seguendo l'andamento del loro numero nel sangue periferico è possibile in un certo senso prevedere se le Car-T funzioneranno o meno. La presenza di Pmn-Mdsc sembra correlare quindi con la gravità di malattia e con la possibilità di ricadute. Abbiamo poi dimostrato in laboratorio che queste cellule in vitro erano davvero in grado di bloccare la funzione delle Car-T".

Non solo nei bambini

Dal momento che i tumori che colpiscono i bambini sono circa il 3% dei tumori totali, i ricercatori si sono subito chiesti se questo meccanismo potesse essere ritrovato anche in altri tumori aggressivi e frequenti fra i pazienti adulti. Grazie a una collaborazione con l'Ospedale San Martino e l'Università di Genova, sono stati studiati oltre 50 pazienti con tumore ai polmoni (uno dei più aggressivi e frequenti). È stato possibile trovare molte cellule Pmn-Mdsc anche nel sangue periferico di questi. Anche in questo caso, secondo quanto emerge da questo studio, la loro presenza correla con la gravità della malattia e potrebbe avere un valore prognostico.

La scoperta apre a nuove possibili terapie

"Il fatto che le cellule Pmn-Mdsc si trovino nel sangue periferico significa che ce ne sono davvero tante, e non si limitano solo all'ambiente tumorale", dice Moretta. "Significa anche un'altra cosa, però: che possiamo individuarle con un normale prelievo del sangue anziché doverle cercare con tecniche più complesse e meno accessibili. Abbiamo individuato dei marcatori che ci permettono di riconoscere queste cellule, e in particolare uno che si è rivelato molto specifico e che stiamo sottoponendo a brevetto".


Una delle possibili soluzioni alla "corruzione" delle cellule Pmn-Mdsc è agire sul processo con delle molecole che inducano il differenziamento corretto e, così facendo, prevengano lo sviluppo della capacità soppressoria. Un'altra strategia è quella di identificarle in maniera molto precisa con dei marcatori specifici, per poi colpirle in modo mirato ed eliminarle.

"La strada è ancora lunga - conclude Moretta - ma io la trovo molto promettente, anche per il fatto che potrebbe essere una strategia terapeutica generalizzabile a molti tumori dell'adulto. Le evidenze che abbiamo ora riguardano i tumori polmonari, ma ci stiamo dirigendo anche verso altri tumori".