Covid: perché i nostri anticorpi talvolta non ci proteggono

In generale ci difendono dai patogeni. Ma qualche volta si schierano con virus e batteri. Capita con le malattie autoimmuni. E sembra anche con il Coronavirus
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* Membro dell’American Academy of Microbiology

Credo che mai come in questa drammatica evenienza pandemica sia arrivato alla popolazione un messaggio così ampio e chiaro, frutto a sua volta di una robusta evidenza biologica e clinica, sul ruolo essenziale degli anticorpi nel prevenire ed anche curare una malevola infezione quale quella causata da Sars-Cov-2, il perfido coronato. Si sente parlare dappertutto degli anticorpi neutralizzanti dei convalescenti e dei vaccinati, con estrema soddisfazione o, assai più raramente e con un senso di inquietudine, a seconda che la loro quantità (il cosiddetto titolo anticorpale) sia elevata o ancora molto bassa dopo la vaccinazione.

 

“Hai visto se hai fatto gli anticorpi?” è un po' la comune domanda che amici e famigliari ci rivolgono qualche settimana dopo la vaccinazione. Un po' meno si parla degli anticorpi monoclonali, alcuni terapeuticamente efficaci, pur da usare con giudizio. Molto si legge di come gli anticorpi possano essere ingannati dalle varianti del coronavirus e si tira un sospiro di sollievo quando le ultime ricerche raccontano che sì, alcune di esse, possono sfuggire loro in parte ma alla fine vengono bloccate, almeno di quel tanto da evitarci l’ospedalizzazione e la malattia severa. Qualcuno, amante della storia dei microbi e dei vaccini, approfitta dell’ambiente favorevole per ricordarci in radio, giornali e Tv come siano stati sempre gli anticorpi neutralizzanti gli esecutori benefici delle vaccinazioni, magari facendo un torto all’altra branca della risposta immunitaria, quella cellulare, peraltro essenziale per fare gli anticorpi, mantenerne lunga memoria ed esprimere altri meccanismi di difesa antivirale.

 

Non sempre, però, gli anticorpi sono dalla nostra parte. Hanno anch’essi il loro lato oscuro, talvolta si schierano col nemico. Non parlo qui delle tante patologie umane, dette appunto autoimmuni, causate da anticorpi che per strade diverse e spesso alquanto misteriose, attaccano i nostri tessuti. Parlo di alcuni di quelli che si formano nelle infezioni virali e invece di bloccarle le facilitano. Sono i responsabili del fenomeno che gli autori anglosassoni chiamano Ade (antibody-dependent enhancement), che significa aumento (dell’infezione) dipendente dagli anticorpi, esattamente quanto ho detto sopra.
Sin dall’inizio di questa pandemia si è molto discusso se fenomeni tipo Ade potevano verificarsi anche con Sars-Cov-2, in particolare in seguito alle vaccinazioni. Ce ne sono, con altri virus. Il più noto è quello della Dengue, una grave malattia, alcune volte emorragica, causata da un flavivirus iniettato da una puntura della zanzara appartenente al genere Aedes, lo stesso della zanzara tigre, famosa anche dalle nostre parti per averci iniettato un altro bel virus, il Chikungunya, nell’estate del 2007 in quel di Romagna.

 

L’Ade è stata individuata anche in malattie da coronavirus animali. Insomma, si formano anticorpi che aiutano il virus anche con Sars-Cov-2? La risposta è sì, si formano.  Ce l’ha appena data un gruppo di ricercatori giapponesi, guidati da Hisashi Arase del Dipartimento di Biochimica dell’Università di Osaka, appena pubblicata come pre-proof dalla rivista Cell. Per capire il loro lavoro, dobbiamo ricordare che per infettarci Sars-Cov-2  usa la  proteina Spike, in particolare una sua specifica parte, Rbd (receptor binding domain), capace di riconoscere un nostro recettore, Ace2, legarvisi e, tramite successive reazioni, permettere al virus di entrare nelle nostre cellule. Per poter legare Ace2  efficacemente, l’Rbd deve stare in una conformazione corretta, detta “aperta”, come una chiave nel giusto verso per la sua serratura.

 

Sappiamo che riusciamo a guarire da questa infezione con l’aiuto decisivo di anticorpi che impediscono all’Rbd di legare Ace2, quindi neutralizzano il virus. Tutti i vaccini che stiamo usando per prevenire infezione e malattia mirano a copiare questa via di salvezza, utilizzando il codice dello spike per immunizzarci, cioè ottenere anticorpi neutralizzanti che si legano a Rbd e gli impediscono di trovare la conformazione “aperta” per legarsi all’Ace2 e così portare il virus dentro le nostre cellule: l’Rbd rimane “chiuso” come una chiave che, orientata nel verso sbagliato, non riconosce più la sua serratura.

La proteina spike però non è solo Rbd, contiene due componenti S1 ed S2 con più di mille aminoacidi. Come tutte le proteine ha un frammento N terminale da un lato della sequenza ed uno C terminale dall’altro. Quello N terminale è molto vicino, quasi “impacchettato” strutturalmente con l’Rbd dello spike e ne influenza fortemente la configurazione. Quando ci infettiamo, non facciamo solo anticorpi contro Rbd ma contro tutti i numerosi epitopi dell’intero Spike compresi alcuni diretti contro l’N terminale. Orbene, i colleghi giapponesi hanno individuato nella sequenza di aminoacidi dell’N-terminale una sua parte (epitopo)  riconosciuta da anticorpi che i pazienti Covid-19 formano durante l’infezione. Quando questi anticorpi si legano con forza a questo epitopo, la conformazione dell’Rbd si apre al riconoscimento di Ace2 e ne aumenta l’affinità di legame, il che significa che il virus ha maggiori probabilità di entrare nelle cellule. In poche parole, questi anticorpi sono Ade, favoriscono l’infezione.

 

Questa importante ricerca dimostra quindi che durante l’infezione da Sars-Cov-2 si formano tanti anticorpi neutralizzanti ma anche anticorpi che favoriscono l’infezione. Prima domanda: c’è normalmente competizione fra anticorpi neutralizzanti e favorenti, e questa competizione influenza il decorso clinico? Probabilmente no, nella grande maggioranza dei casi, perché gli epitopi degli anticorpi neutralizzanti sono assai più numerosi dell’unico epitopo (finora) degli anticorpi favorenti. In alcuni casi, però, quando il soggetto per qualche motivo forma pochi anticorpi neutralizzanti quelli favorenti potrebbero avere un ruolo nel peggiorare il decorso della malattia. Seconda domanda: anticorpi favorenti possono essere prodotti nella vaccinazione? In teoria sì perché, per quanto ne sappiamo, i vaccini che comunemente usiamo sono fatti con il codice dell’intera proteina spike e si presume quindi contengano l’epitopo favorente identificato dai colleghi giapponesi, anche perchè dai lavori di Greaney e collaboratori sappiamo che Rbd ed N-terminale sono le parti più immunogeniche della proteina spike, quelle che inducono la maggiore quantità di anticorpi. Nella realtà dei vaccinati, però, non abbiamo finora prova di Ade.

 

Nel complesso, l’elevata ed ormai conclamata efficacia ed effettività dei vaccini genici depone comunque contro, se non la presenza, almeno  la rilevanza immunologica di eventuali anticorpi favorenti l’infezione nei soggetti vaccinati (finora). Ultima, ma non meno importante, domanda: possono alcune mutazioni aiutare il virus ad infettarci attraverso l’Ade? La risposta è sì, questo può avvenire sia attraverso l’eliminazione di epitopi neutralizzanti sia con l’incremento o la neo-espressione di epitopi favorenti nella porzione N-terminale dello spike la cui sequenza risulta molto originale e soggetta e pressione  evolutiva. Qualche esempio, come la delezione H69-V70 della variante alfa (inglese), già c’è. Abbiamo visto, d’altronde, che le mutazioni positivamente selezionate dal perfido coronato sono sempre dirette all’aumento della capacità infettante e sono tutte mantenute nel tempo, a partire dalla prima, la D614G, identificata qui da noi, che l’OMS sembra aver trascurato nell’assegnare le lettere greche alla sequenza dei mutanti pericolosi perché più trasmissibili. Aspettiamo, quindi, conferme dei brillanti dati dei colleghi giapponesi ed intanto teniamoci cari i nostri potenti vaccini ed anticorpi protettivi.