Correggere il Dna difettoso e tornare a vedere

La neuropatia ottica di Leber è una malattia rara che porta alla cecità. Ma una nuova speranza arriva dalla terapia genica, sperimentata anche in Italia
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Non soltanto l’atrofia muscolare spinale e la beta-talassemia, malattie rare per le quali ci sono adesso opportunità offerte dalla terapia genica. Anche la neuropatia ottica di Leber, causata dalla degenerazione del nervo ottico su base ereditaria, potrebbe presto trovare risposta nell’approccio che prevede la correzione della porzione del Dna difettoso. La notizia è su Science Translational Medicine, dove sono stati pubblicati i risultati della prima sperimentazione di fase 3. I pazienti coinvolti sono stati 37. Quasi 8 su 10, a seguito dell’iniezione nel corpo vitreo dell’occhio di un vettore contenente Dna con il gene corretto da sostituire (MT-ND4), hanno registrato un miglioramento significativo della vista.

Neuropatia di Leber: che cos'è

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (colpisce all’incirca una persona su 30mila) porta a una rapida e, nella maggior parte dei casi, permanente perdita della vista in pazienti giovani o adulti (perlopiù maschi). La malattia, a carattere ereditario, è causata da un disturbo della funzionalità dei mitocondri e come tale viene trasmessa da parte materna (è la mamma a trasferire il Dna mitocondriale alla prole). La condizione è caratterizzata da perdita rapida e grave dell’acuità visiva e della visione dei colori. Condizioni che, inizialmente in un solo occhio, risultano associate a una ridotta sensibilità della retina (scotoma centrale). Generalmente colpisce anche l’altro nell’arco di alcune settimane o pochi mesi. Di solito, il paziente si presenta al medico nella fase in cui compare lo scotoma centrale, accompagnato da un deterioramento progressivo dell’acuità visiva. È la carenza di mitocondri funzionanti a determinare la perdita delle cellule gangliari della retina, che concorrono alla formazione del nervo ottico, il "cavo" che porta l’informazione elaborata dalla retina al cervello, affinché si formi l’immagine. La perdita graduale delle fibre che lo compongono determina il calo graduale della vista, che si stabilizza solitamente a un anno dalla diagnosi: con la cecità o con uno stato di ipovisione (variabile, nella sua gravità) destinato a durare per sempre.

Come funziona la terapia genica

Al momento, la neuropatia ottica di Leber viene curata con un solo farmaco: l’antiossidante idebenone. Tuttavia, a causa di una mancanza di consenso su definizioni, criteri e linee guida per la gestione delle malattie mitocondriali più in generale, alcuni elementi cruciali rimangono non ancora ben definiti: la popolazione ottimale di pazienti che più ne trarrebbe giovamento, le fasi di inizio e fine del trattamento, dosaggi e frequenza di somministrazione. Da qui l’idea di cercare una risposta nella correzione del gene difettoso, secondo un approccio che ha già dato riscontri positivi per diverse malattie, seppur non mitocondriali: dall’Ada-Scid all’emofilia, dalla sindrome di Wiskott-Aldrich alla beta-talassemia. A spiegarne il principio è Valerio Carelli, responsabile del laboratorio di Neurogenetica dell’Irccs Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna (ospedale Bellaria) e referente della sperimentazione per l’Italia: "Data la difficoltà di portare materiale genetico nei mitocondri, il gene corretto per la proteina ND4 viene ricodificato, inserito in un vettore virale associato all’adenovirus, in modo da essere espresso nel nucleo cellulare. Tramite un’iniezione intravitreale, il vettore virale può raggiungere il nucleo delle cellule ganglionari della retina ed esprimere la proteina ND4 nel citoplasma. Questa, a sua volta, è ingegnerizzata per essere trasferita all’interno dei mitocondri, dove concorre al ripristino della funzionalità respiratoria dei mitocondri". A differenza delle altre malattie citate, in questo caso non è prevista la sostituzione del gene difettoso. Ma l’aggiunta della proteina corretta, che dà il la al miglioramento della vista.

 

I risultati della sperimentazione

Questo, nello specifico, è quanto fatto nello step di sperimentazione clinica su larga scala. Sulla base di un approccio ideato dai ricercatori dell’ospedale oftalmico Quinze-Vingts di Parigi e sviluppato dall’azienda biotech GenSight Biologics, gli specialisti hanno iniettato il vettore virale contenente il Dna modificato nel corpo vitreo di un occhio di questi pazienti, con malattia in evoluzione da almeno sei mesi. Monitorando le loro condizioni per due anni, è stato registrato un significativo miglioramento della vista nel 78% dei casi. Prosegue Carelli: "Un progresso rilevante è definito attraverso il recupero della lettura dell’ultima linea di lettere della tabella dell’acuità visiva da parte di chi era nelle condizioni di intravedere la presenza o meno della luce o con il guadagno di almeno due linee di lettere sulla tabella dell’acuità visiva da parte di tutti gli altri". A conferma del risultato ottenuto, ci sono le risposte fornite dai pazienti: gazie al graduale recupero della vista, tutti hanno segnalato un miglioramento della qualità della vita e del benessere psicosociale.

Il mistero dell'altro occhio

Ma l’aspetto che colpisce di più è il miglioramento che ha riguardato anche l’occhio escluso dal trattamento. Come spiegarselo? I ricercatori hanno cercato una risposta in una seconda fase della sperimentazione condotta sui macachi, dotati di un apparato visivo molto simile a quello dell’uomo. Sottoponendo i primati allo stesso trattamento e compiendo degli esami istologici su alcune porzioni di tessuto oculare e cerebrale, gli autori hanno rilevato la presenza del Dna inoculato attraverso il vettore virale anche nel bulbo oculare, nella retina e nel nervo ottico dell’occhio non trattato. Segno, con ogni probabilità, di una diffusione interoculare del complesso composto dal vettore e dall’acido nucleico riparatore. "Questo rimane il punto più interessante da chiarire, assieme alla tempistica di somministrazione della terapia - conclude lo specialista - al momento la diagnosi della neuropatia ottica di Leber viene posta quando è quasi sempre già impossibile tornare alla condizione di partenza. Conoscendo il rischio su base genetica, puntiamo però a classificarlo per individuare i pazienti da curare nella fase preclinica, in cui la malattia è asintomatica". Il trattamento a scopo profilattico è considerato l’unico probabilmente in grado di non far perdere la vista a questi pazienti. Quanto alla disponibilità della terapia genica, il dossier è già nelle mani dell’Agenzia Europea del Farmaco (Ema). Il responso è atteso nell’arco di pochi mesi. Se positivo, potrebbe aprire la strada a nuove ricerche per curare altre malattie mitocondriali.